台灣西式醫館的濫觴
來到台灣的頭一個月，馬雅各前往台南府城行醫，以西式醫術替人治病。然而當時民風保守，且對於西方醫學毫無所知，馬雅各醫生幫人開刀動手術的醫療行為，被民眾誤解、甚至謠傳為「取人心肝、挖人眼睛去做藥」，於是在1865年9月，馬雅各回到有英國領事館所在的高雄，並在旗後租屋傳道、行醫。
當時已成為國際口岸的高雄，不但有各國領事館進駐，也有來自世界各地的國外人士走動，當地民眾對於外來文化具包容性，因此對於馬雅各醫生的接受度也較高，讓他能夠安定下來，1866年他在旗後山腰蓋了教堂，就是基督教長老教會在台灣的第一座禮拜堂──「打狗禮拜堂」，也就是現今「旗後教會」的前身。
馬雅各在禮拜堂後方隔出一個獨立的空間，成立了有八張病床的西醫館，這就是台灣的第一座西式醫院。他以其精湛的醫術，幫民眾治癒許多疾病，使他聲名遠播，經常有從台灣中部、或是澎湖遠道而來求醫的病人。當時台灣南部有句俗諺：「馬醫生莫法度」，意思是連馬雅各醫生都束手無策，肯定病入膏肓，難以痊癒了，這也說明地方人士對馬雅各醫術的肯定。
台灣第一所醫學院在打狗
馬雅各醫生以及在旗後的醫館，對於台灣醫療現代化和日後的疾病防治研究奠下了基礎。然而當時傳教加上醫館工作實在太忙了，因此在馬雅各醫生的推薦下來到打狗，擔任海關醫官的萬巴德醫師(Dr. Patrick Manson)也到醫館來支援，後來這間西式醫館陸續由萬巴德、梅爾等醫生接手。